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Traitements pharmacologiques

Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type V : Les études prospectives confirment-elles le risque de NOIAN ???

Fonction visuelle et IPDE5 : L’utilisation quotidienne du tadalafil et du sildenafil pendant 6 mois n’est pas associée à des anomalies de l’electroretinographie (ERG), ni de la fonction visuelle

D’après l’article : ERG testing During Chronic PDE5 Inhibitor Administration Consortium. Cordell et al .Arch Ophthalmol. 2009 Apr;127(4):367-373.

Analysé par Dr Gilbert Bou Jaoudé, Lille, France

Introduction

Parmi les effets secondaires des Inhibiteurs de la Phosphodiesterase de classe 5 (IPDE5), les troubles visuels sont régulièrement cités mais souvent considérés comme rares, d’intensité modérée et transitoires. On a toutefois insisté récemment sur la survenue de Névrites Optiques Antérieures Ischémiques Non Artéritiques (NOIAN) chez les patients sous IPDE5. Rappelons que la NOIAN est une affection rare, dont les facteurs favorisants, en partie superposables à ceux de la dysfonction érectile, comportent la plupart des facteurs de risque vasculaire, et qui peut conduire à une cécité brutale. Différentes revues ont conclu qu’il s’agissait probablement plus de coïncidence que de relation de cause à effet (cf discussion ci dessous). Mais reste à en apporter la preuve dans des études prospectives avec groupe témoin.

Il est admis que les IPDE5 traversent la barrière hémato-rétinienne et peuvent inhiber la PhosphoDiEsterase 6 (PDE6), spécifique à la rétine, et dont la structure est quasi-similaire à la PDE5. La PDE6 étant impliquée dans la cascade physiologique nécessaire à la phototransduction, son inhibition serait à l’origine des effets visuels des IPDE5. Parmi les effets visuels dus à l’inhibition de la PDE6, ceux observés avec les IPDE5 sont : flous visuels, teinte bleutée de la vision et altération de la perception de la lumière.

L’étude analysée

L’objectif de cette étude randomisée contre placebo, était d’évaluer les modifications de l’ElectroRétinoGraphie (ERG) et d’autres paramètres de la fonction rétinienne au cours de 6 mois d’un traitement quotidien par 5mg tadalafil (n= 85), 50 mg sildenafil (n= 77) ou placebo (n=82)

L’évaluation a eu lieu dans 15 centres différents, utilisant le protocole d’enregistrement de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision et un équipement ERG standardisé. D’autres examens de l’anatomie oculaire et de la fonction visuelle ont été réalisés également à chaque évaluation.

Les paramètres étudiés étaient essentiellement ceux de l’ERG mais aussi l’acuité visuelle, le nombre d’erreurs dans un test d’identification de couleur, les champs visuels et la pression intraoculaire.

Les Résultats

Le principal résultat est l’absence de différence significative entre les 3 groupes (tadalafil, sildenafil et placebo) pour les paramètres de l’ERG, l’anatomie oculaire, la fonction visuelle et la pression intra-oculaire. On peut également noter, sans surprise, que le tadalafil et le sildenafil ont été bien tolérés durant les 6 mois.

Analyse critique

Cette étude présente plusieurs centres d’intérêts et en particulier les suivants:

  •  Il s’agit d’une étude de méthodologie irréprochable, prospective, randomisée, et avec groupe placebo
  •  Elle permet de confirmer par un test objectif et reproductible (ERG) une impression clinique subjective et empirique.
  •  C’est l’une des premières études utilisant un équipement ophtalmologique et des normes standardisées pour tous les centres investigateurs et surtout une méthode objective d’évaluation rétinienne
  •  C’est l’une des premières études sur les effets visuels des IPDE5 conduite sur une longue durée et non sur une dose unique ou une courte durée de traitement

A l’inverse, les principaux points faibles et donc critiquables de cette étude sont les suivants :

  •  les données ont été recueillis et observés durant 6 mois uniquement ce qui ne permet pas d’éliminer d’éventuels effets cumulatifs des IPDE5 sur la rétine et survenant donc secondairement (même si cette hypothèse paraît peu probable)
  •  les doses utilisées en prise quotidienne sont plus faibles que celles en prise à la demande pour le tadalafil et le sildenafil
  •  la méthodologie ne permet pas de comparer le tadalafil au sildenafil : en effet, l’ERG fut enregistré après un intervalle fixe alors que les pics plasmatiques du tadalafil et du sildenafil diffèrent
  •  les résultats ne peuvent être étendus aux patients atteints de pathologies oculaires avant la prise d’IPDE5

Discussion

Ces résultats rassurants viennent confirmer l’impression des cliniciens prescripteurs d’IPDE5. En effet, les médecins ont observés depuis longtemps la rareté des effets secondaires visuels des IPDE5 et considéré déjà que les cas de NOIAN ou autres pathologies rétiniennes sous IPDE5 relevaient probablement plutôt de la coïncidence ou alors seraient extrêmement rares.

En réalité, d’autres études avaient déjà évoqué l’idée que la survenue de NOIAN sous IPDE5 correspondrait plutôt à une coïncidence :

  •  dans une revue de données issues de plus d’une centaine de protocoles cliniques sur l’efficacité du sildenafil, un seul patient ayant développé un NOIAN a été retrouvé, donnant ainsi une estimation de l’incidence à 2,8 pour 100000 patient-année sous sildenafil, ce qui est inférieur à l’incidence annuelle du NOIAN. (1)
  •  Il a été estimé à, approximativement , 40 millions le nombre d’hommes dans le monde avec DE ayant été traité avec succès par IPDE5 (jusqu’en 2007) mais seulement une trentaine de cas de NOIAN sous IPDE5 sont rapportés dans la littérature médicale (2) . Et seulement une cinquantaine de cas ont été rapportés à la Food and Drug Administration (FDA) en une dizaine d’années (3).

Mais malgré, ces données, et celles plus récentes de l’étude analysée ci-dessus, qui confirment notre expérience clinique quant à la rareté des complications oculaires des IPDE5, nous devons rester prudents. En effet, la preuve définitive de l’absence de relation de causalité en IPDE5 et NOIAN n’a toujours pas été apportée. Certains auteurs suggèrent même que la survenue de NOIAN sous IPDE5 serait sous estimée : le faible nombre des patients inclus dans les études cliniques des IPDE5 ne permettrait pas d’analyser objectivement la survenue d’une pathologie rare comme la NOIAN, car le patient et le médecin ne feraient pas toujours la prise d’un IPDE5 et un diagnostic de NOIAN (4, 5). De plus la survenue d’un NOIAN avec perte de la vue chez un patient sous IPDE5 pourrait avoir des implications médico-légales.

Recommandations

Les recommandations officielles (3) à faire aux patients lors de la prescription d’un IPDE5 restent donc d’actualité :

  •  Interroger avant la prescription d’IPDE5 sur l’éventualité d’un antécédent de baisse importante de l’acuité visuelle (ou de cécité) d’un œil. En tel cas demander l’avis d’un ophtalmologue.
  •  Informer le patient sur le fait que de tels événements ont été rapportés à la suite de la prise d’IPDE5.
  •  Et conseiller aux patients d’interrompre en tel cas immédiatement l’utilisation de l’IPDE5 et de consulter en urgence en cas de toute anomalie visuelle soudaine. En cas de NOIAN un traitement ophtalmologique (corticothérapie) devrait en effet être mis en place très rapidement pour prévenir tout risque de cécité.

Conclusion

L’absence d’évènements indésirables ophtalmologiques en 6 mois chez 150 patients exposés au risque potentiel des IPDE5 montre que le risque correspondant est faible, mais ne peut (dans l’état actuel de nos connaissances) totalement faire exclure la possibilité d’accident de type NOIAN, qui pourrait se solder par une perte définitive de la vision d’un oeil.

Bibliographie

  1.  Gorkin L, Hvidsten K, Sobel RE, Siegel R. Sildenafil citrate use and the incidence of nonarteritic ischemic optic neuropathy. Int J Clin Pract 2006; 60: 500-503.)
  2.  Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Phosphodiesterase type 5 inhibitors: the day after. Eur Urol 2007; 51: 75-88.
  3.  http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/sildenafilHCP.htm)
  4.  Danesh-Meyer HV, Levin LA. Erectile dysfunction drugs and risk of anterior ischaemic optic neuropathy: casual or causal association? Br J Ophthalmol 2007; 91: 1551-1555.
  5.  Reffelmann T, Kloner RA. Cardiovascular effects of phosphodiesterase 5 inhibitors. Curr Pharm Des 2006; 12: 3485-3494
Mis à jour le 30 mai 2009