Traitements pharmacologiques

La pharmacogénétique du traitement par la testostérone chez l’homme hypogonadique : un paramètre essentiel dans un avenir proche ?

Zitzmann M, Nature Clinical Practice Urology, 2007; 4: 161-166

Analysé par Jacques Buvat, Lille

La testostérone (T) est utilisée pour le traitement substitutif de l’hypogonadisme, une entité dont les différents symptômes résultent soit d’un manque de T, soit d’une diminution de la sensibilité à cette hormone. Une partie des variations de la sensibilité individuelle à la T circulante s’explique par des anomalies aujourd’hui bien répertoriées du Récepteur Androgénique (RA), consécutives à des mutations qui peuvent conduire à une insensibilité totale ou partielle. Des anomalies plus subtiles de l’activité transcriptionnelle induite par le RA ont été observées récemment, et peuvent être attribuées à des variations de la longueur d’un segment polyglutaminique situé dans le domaine N-terminal du récepteur. Ce segment est encodé par un nombre variable de triplets CAG situés dans l’exon 1 du gène du RA. In vitro le nombre de répétitions CAG et la longueur du résidu polyglutaminique qui en résulte sont inversement associés avec l’activité transcriptionnelle des gènes androgéno-dépendants, ainsi que in vivo avec les effets androgéniques exercés sur des tissus cibles comme la prostate, la spermatogénèse, l’os, le poil, les paramètres métaboliques et certains paramètres psychologiques.

Ainsi certains hommes présentant un tableau clinique d’hypogonadisme peuvent avoir en fait des taux normaux de T, mais un nombre de répétitions CAG dépassant les limites de la norme (en moyenne 21 en Europe, 17 en Afrique et 23 en Asie). Une longueur de répétitions CAG dépassant 25 est encore considérée dans les limites de la normale, mais elle a plus de chances d’être associée à une diminution de l’activité androgénique et aux symptômes correspondants. Par exemple, chez les patients présentant un hypogonadisme par syndrome de Klinefelter, le nombre de répétitions CAG est significativement corrélé au poids, à l’existence d’une gynécomastie, et inversement corrélé à la densité minérale osseuse et à certains facteurs psychosociaux comme la capacité à former un couple stable et à acquérir une profession nécessitant un niveau d’études élevé. Une revue des études épidémiologiques a trouvé un risque relatif de survenue d’un cancer de la prostate augmenté à 1.19 chez les hommes qui avaient 21 répétitions ou moins par rapport à ceux qui en avaient plus de 21. Plusieurs études ont également trouvé une corrélation significative inverse entre la longueur des répétitions CAG et le risque relatif de développer des troubles urinaires du bas appareil modérés ou sévères, ou d’être opéré d’une hypertrophie bénigne de la prostate, ainsi qu’avec la taille de l’adénome prostatique.

Ces constatations ont conduit à supposer que l’impact du traitement substitutif de l’hypogonadisme sur les tissus cibles des androgènes pourrait varier en fonction du nombre de répétitions CAG du RA. Plusieurs études ont effectivement constaté que sous ce traitement la croissance de la prostate, sa taille finale, et l’augmentation de la concentration d’hémoglobine étaient inversement corrélées à la longueur des répétitions CAG. On a aussi observé que les hommes traités, pour calvitie androgénique par le finasteride, qui exerce un effet anti-androgène en inhibant la 5 α réductase, et qui avaient une longueur plus courte de répétitions CAG présentaient une meilleure réponse à ce traitement.

L’auteur a développé un modèle théorique des effets androgéniques. Dans la zone hypogonadique, et par comparaison avec la zone eugonadique, les variations de l’effet androgénique dépendent essentiellement du taux de la T. Une variation faible de ce taux exerce un effet androgénique important. Par contre dans la zone eugonadique, l’effet androgénique dépend plutôt du polymorphisme des répétions CAG du RA. Les variations des taux de T doivent être relativement importantes pour induire un effet modéré. Le seuil de T circulante à partir duquel un sujet va développer des symptômes cliniques d’hypogonadisme pourrait ainsi varier en fonction de la longueur des répétitions CAG. Ceci implique que le seuil à partir duquel on pourrait parler d’hypogonadisme et initier un traitement substitutif pourrait être propre à chaque individu. De même les doses requises pour obtenir un effet androgénique donné pourraient différer selon les individus en fonction de la longueur de leurs répétitions CAG.

En conclusion il n’existe probablement pas de seuil universel de T qui permette de définir l’hypogonadisme. Le taux à partir duquel apparaissent les symptômes d’hypogonadisme pourrait plutôt varier d’un individu à l’autre en fonction du polymorphisme des répétitions CAG de son récepteur androgénique. L’impact clinique de telles variations reste cependant à confirmer. La spécificité de la sensibilité à la T de chaque tissu joue aussi un rôle dans l’expression clinique de l’hypogonadisme, et les corépresseurs et co-activateurs des RA ne sont pas exprimés de façon uniforme partout dans le corps. Il est probable que le polymorphisme des répétitions CAG aura dans le futur d’importantes implications pharmacogénétiques pour le traitement de l’hypogonadisme, et que les seuils de T indiquant la mise en place d’un traitement substitutif, tout comme les doses de T à administrer auront à être adaptées en fonction du polymorphisme CAG de l’individu.