Androgènes et Santé Sexuelle de la femme ménopausée : Mise au point.

Analyse par Jacques Buvat, Lille, France

Ce texte résume une présentation faite lors du symposium « Ménopause » organisé par le Groupe d’Etudes sur la Ménopause et le Vieillissement Hormonal (GEMVI) au cours de la 33ème réunion annuelle du Collège National des Gynéco Obstétriciens français le 11 Décembre 2009. Il sera idéalement illustré par les diapositives présentées à cette occasion, et qui seront disponibles sur le site de la SFMS, dans sa rubrique diapothèque, dés Février 2010.

On a évoqué de longue date un rôle de la testostérone dans la régulation physiologique du désir sexuel féminin. Dans les années 1980, plusieurs études avaient en effet montré des corrélations entre taux circulants d’androgènes et éveil sexuel de l’adolescente, ainsi que fréquence de l’activité sexuelle et intensité de l’excitation chez la femme en période d’activité génitale. Ce qui a conduit à invoquer le rôle d’un éventuel déficit en testostérone dans la diminution du désir sexuel qui fait souvent suite à la ménopause spontanée, et plus encore chirurgicale. Dans le dernier cas plusieurs études ont rapporté une diminution très significative des taux circulants de testostérone, de l’ordre de 50 %, et une incidence d’environ 40 % de troubles du désir dans les suites de l’ovariectomie.

Dans les années 80 et 90, plusieurs groupes australiens et américains ont testé les effets de différents types de substitution hormonale chez les femmes ménopausées souffrant d’une diminution du désir. Ils ont rapporté qu’une substitution purement oestrogénique améliorait la sécheresse vaginale, mais peu l’intérêt sexuel, tandis qu’une substitution par la testostérone, ou par les deux types de stéroïdes, augmentait l’intérêt et l’excitation sexuelle, ainsi que le plaisir. Ces effets positifs ont été confirmés par cinq études en double insu contre placebo publiées au début des années 2000 (voir diapositive). Chez des femmes ménopausées traitées par oestrogènes et consultant pour troubles du désir, ces études montraient que l’adjonction de testostérone améliorait significativement tous les paramètres de la fonction sexuelle féminine, à l’exception de la lubrification, déjà optimale sous le seul effet des oestrogènes.

Ces données ont incité le laboratoire Procter & Gamble à développer un patch de testostérone destiné au traitement du Trouble du Désir Sexuel Hypoactif (TDSH) des femmes ovariectomisées, soit le groupe de femmes dont le déficit androgénique était le plus probable, recevant des oestrogènes qui n’avaient pas suffi à les améliorer. Le trouble du désir sexuel hypoactif correspond au « Hypoactive Sexual Desire Disorder » défini par le DSM IV-TR comme une absence ou un déficit permanent ou récidivant en fantasmes et en désir pour une activité sexuelle, associé des conséquences psychologiques négatives marquées, qu’il s’agisse d’une souffrance personnelle ou de difficultés interpersonnelles, et ne pouvant pas s’expliquer directement par une autre dysfonction sexuelle, une maladie générale, ou la prise d’un médicament ou d’une drogue. On ne doit pas, en effet, considérer qu’à soi seul un manque de désir sexuel est une anomalie. Il n’y a indication à traiter que s’il est associé à ce vécu psychologique pénible.

Deux études ont ainsi été menées chez des femmes ovariectomisées, avec une méthodologie rigoureuse, en double insu contre placebo, utilisant différents instruments d’évaluation qui avaient été précédemment développés et validés par le laboratoire. Ces études ont montré que chez ces femmes qui recevaient des oestrogènes, l’administration de 300 µg par jour de testostérone augmentait de façon significative par rapport au placebo le nombre d’actes sexuels satisfaisants. La différence était cependant modeste pour l’ensemble de la population traitée, seulement un épisode satisfaisant en plus par quatre semaines de traitement. Par ailleurs les patchs de testostérone augmentaient de façon significativement plus importante que le placebo le désir sexuel, et chacun des autres paramètres sexuels mesurés par un questionnaire standardisé (excitation, orgasme, plaisir, diminution des préoccupations pour la sexualité, réponse aux initiatives sexuelles du partenaire, image de soi sexuelle) et diminuaient de façon significative la souffrance psychologique liée aux problèmes sexuels.

Dans ces conditions le laboratoire a testé dans un second temps les patchs de testostérone chez des femmes ménopausées cette fois naturellement, qui présentaient un TDSH, et étaient également sous oestrogènes. Les résultats ont été strictement superposables à ceux obtenus chez les femmes ovariectomisées. Dans un troisième temps, le même laboratoire a entrepris un nouvel essai chez des femmes ménopausées naturellement ou chirurgicalement, présentant un TDSH, mais cette fois ne prenant pas d’oestrogènes (étude APHRODITE), afin de juger si l’association d’une oestrogénothérapie à l’administration de testostérone était réellement requise pour l’efficacité et la sécurité du traitement. En effet les risques potentiels liés à l’utilisation des oestrogènes chez la femme ménopausée risquaient de constituer un frein à l’utilisation du traitement par la testostérone si celui-ci devait obligatoirement être associé à un traitement oestrogénique. La méthodologie a été identique à celle des études précédentes, à l’exception de l’absence d’oestrogènes, et d’une durée plus longue de l’étude, douze mois au lieu de six. De nouveau les résultats ont été strictement superposables à ceux des études précédentes, réalisées chez des femmes prenant des oestrogènes (voir diapo). Seul le taux d’hirsutisme s’avérait plus important : après un an, 20 % dans le groupe testostérone contre 10 % dans le groupe placebo.

L’importance de l’effet placebo dans chacune des études précédentes, et le caractère modeste de la différence entre les groupes testostérone et placebo lorsqu’on considérait le seul critère d’efficacité principal (augmentation du nombre moyen d’épisodes sexuels satisfaisants : deux épisodes par quatre semaines en plus sous patchs de testostérone, contre un épisode en plus sous patch placebo, soit une différence de seulement un épisode par quatre semaines) pouvait amener à douter de l’importance du bénéfice clinique apporté aux femmes par ce traitement. Ceci a conduit à une enquête complémentaire ayant amené à interroger une sélection de 132 femmes représentatives des 1100 femmes ovariectomisées incluses dans les premiers essais cliniques du patch de testostérone à propos de leur appréciation du bénéfice qu’elles avaient tiré du traitement, du fait qu’il avait ou non répondu à leurs attentes, et de celui qu’elles seraient prêtes à payer dans l’avenir pour obtenir un tel traitement. Cet étude a confirmé l’importance de l’effet placebo puisque environ un tiers des femmes sous placebo ont considéré qu’elles avaient tiré un bénéfice significatif du traitement, mais la proportion était plus importante chez les femmes qui avaient reçu le patch de testostérone, 50 à 55 % selon les questions, la différence entre groupes testostérone et placebo étant statistiquement significative. L’amélioration des critères d’efficacité sous traitement a été re-analysée dans les deux groupes (avec et sans bénéfice clinique significatif). Il s’est avéré que l’augmentation de fréquence des activités sexuelles satisfaisantes par rapport au départ était de 4.4 par quatre semaines chez les femmes estimant avoir tiré un bénéfice significatif du traitement contre seulement 0.5 pour les autres (voir diapo). Ceci suggère donc que l’efficacité du traitement transdermique par la testostérone est limitée à environ 50 % des femmes qui présentent un TDSH, mais que lorsqu’il est efficace le bénéfice est substantiel, avec en moyenne un acte sexuel satisfaisant en plus par semaine (diapo).

Cette amélioration significative de la fonction sexuelle de certaines femmes ménopausées avec TDSH suite à l’administration de testostérone ne constitue pas pour autant une preuve formelle du rôle d’un déficit en testostérone à l’origine de cette dysfonction. D’abord il n’est pas prouvé que l’administration de testostérone ait compensé un déficit en cette hormone car les femmes traitées n’avaient pas été sélectionnées sur la base de ce critère. Le manque de sensibilité des dosages de testostérone ne permet pas un diagnostic individuel de déficit chez la femme ménopausée, et rend inutile ce type de dosage chez la femme qui consulte pour troubles du désir. De plus sous patch à 300 µg de testostérone, dose minima efficace, la testostérone sérique des femmes ménopausées se situait au dessus de la norme pré ménopausique. Par ailleurs, si près de la moitié des études observationnelles publiées dans les années 80 rapportaient des corrélations significatives entre testostérone et paramètres sexuels après la ménopause, six des sept études de ce type publiées depuis 2005 n’ont pu confirmer de telles corrélations (voir diapo). Certaines études basées sur des analyses multi variées ne retrouvent même aucune corrélation entre désir sexuel et ménopause, après ajustement pour l’âge et les pathologies associée, alors qu’elles identifient des corrélations statistiquement significatives avec de multiples facteurs psychologiques, éducatifs, interpersonnels, et de santé générale, témoignant de la multifactorialité potentielle du TDSH. De même trois études prospectives publiées depuis 2005 n’ont pas retrouvé d’impact de l’ovariectomie bilatérale sur la fonction sexuelle des femmes en période d’activité génitale, par comparaison aux femmes qui avaient bénéficié d’une conservation ovarienne (diapo).

Dans ces conditions on peut se demander si l’effet bénéfique de la testostérone sur le TDSH ne relève pas d’un effet pharmacologique plutôt que d’une substitution physiologique. Deux facteurs biologiques pour l’instant difficiles à appréhender pourraient cependant contribuer à expliquer le manque apparent de concordance entre testostérone et désir sexuel féminin. Le premier est constitué par les variations individuelles de la sensibilité à la testostérone, dont l’impact sur l’expression de l’effet androgénique de cette hormone a été bien démontré chez l’homme, particulièrement en ce qui concerne celui du polymorphisme du gène du récepteur androgénique. D’autre part des variations individuelles de la production intracrine de la testostérone qui, chez certaines femmes, peut compenser au niveau local les conséquences d’un déficit de la secrétion exocrine, pourraient également être en cause. La majorité des androgènes féminins sont formés et métabolisés à l’intérieur de leur cellule cible à partir de la DHEA surrénalienne. Bien qu’ils soient à l’origine d’une grande partie des effets biologiques de la testostérone, ces androgènes n’apparaissent pas sous forme de testostérone dans la circulation sanguine. Ils sont par contre reflétés par le dosage du glycuronide d’androstérone, métabolite de la testostérone formé dans la cellule cible. Des résultats préliminaires d’une étude menée au Canada par les groupes de Fernand Labrie et de Rosemary Basson, et dont des résultats intermédiaires ont été présentés à Florence en Février 2009 lors du congrès de l’ISSWSH, suggèrent que la population de femmes avec troubles du désir et / ou de l’excitation sexuelle que les auteurs ont explorée différait d’une population témoin de femmes sans problème sexuel, appareillées en âge, par une diminution de ce glycuronide d’androstérone, alors que les taux de la testostérone circulante étaient comparables dans les deux groupes. Ces résultats restent à confirmer par la publication de l’analyse finale de cette étude.

Quoi qu’il en soit, même si l’effet bénéfique de la testostérone s’avérait d’ordre pharmacologique, il est suffisamment marqué pour justifier son utilisation thérapeutique dans un problème sexuel souvent difficile à mobiliser par la seule approche psycho – sexologique, à condition que la tolérance de l’administration de testostérone aux femmes ménopausées se confirme satisfaisante, (les principaux risques potentiels du traitement de la femme par la testostérone sont l’hirsutisme, les maladies cardiovasculaires, les cancers du sein et de l’endomètre), et que l’administration de testostérone soit associée, chaque fois que possible et souhaitable, à une intervention psychologique minimum, de la simple information détaillée quant aux multiples facteurs psychologiques, sociologiques et relationnels qui sont également impliqués dans ce type de problème, à une prise en charge plus spécialisée, psycho-sexologique, éventuellement en co-thérapie avec le gynécologue ou l’endocrinologue qui resteraient en charge du traitement pharmacologique.

En matière de tolérance, on ne dispose encore que de données limitées à deux ans en ce qui concerne les patchs de testostérone eux-mêmes. Cependant le seul effet indésirable significativement plus fréquent sous testostérone que sous placebo après 52 semaines dans l’étude APHRODITE était l’hirsutisme (voir plus haut), et n’était pas à l’origine d’une proportion plus importante d’arrêts du traitement. Quatre cancers du sein avaient été observés sous testostérone en deux ans, parmi 530 femmes traitées. On dispose également de plusieurs études rétrospectives portant sur des populations importantes de femmes ayant reçu des androgènes à dose généralement plus importante que celle que délivrent les patchs, en Angleterre ou en Australie. Une étude cas – témoin anglaise (voir diapo) porte sur 2100 femmes suivies en moyenne 4.4 années, et ne trouve pas de différence significative entre groupe traité et groupe témoin pour ce qui concerne l’incidence des effets cardiovasculaires et celle des cancers. L’étude australienne rétrospective de Davis et coll (voir diapo), qui a porté sur des femmes pour la plupart simultanément sous oestrogènes, trouve après un recul moyen de 6.7 années un risque relatif de cancer du sein invasif modérément augmenté, mais de façon non statistiquement significative. Encore l’aurait-il été que l’association aux oestrogènes aurait pu être en cause.

En conclusion (voir les deux dernières diapos), l’administration de testostérone améliore significativement le désir et toute une série d’autres paramètres sexuels chez les femmes qui souffrent de TDSH. Il n’est pas possible à ce jour de savoir si le mécanisme de cette amélioration sexuelle est physiologique ou pharmacologique. Les premiers résultats des évaluations de la tolérance sont rassurants. Il est cependant peu vraisemblable que l’administration de testostérone solutionne tous les cas de TDSH de la femme ménopausée, car il s’agit d’une pathologie multifactorielle, qui implique particulièrement constamment des facteurs psychologiques et interpersonnels. Une information détaillée sur ces facteurs doit être fournie simultanément au traitement pharmacologique. L’intérêt de combiner une aide psycho – sexologique au traitement hormonal doit être envisagé cas par cas. Dans ces conditions l’administration de testostérone a sa place dans l’arsenal thérapeutique des TDSH. L’éventuelle limite à la durée de son administration reste à définir.

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