Quels bénéfices peut-on réellement attendre du traitement du déficit en testostérone lié à l’âge en dehors de la fonction sexuelle ?

Jacques Buvat, Lille, France

Résumé

Le déficit en testostérone (DT) masculin est un syndrome clinique et biologique associant ‘un taux faible de testostérone (T) à des symptômes cliniques en rapport, qui peut altérer de façon très significative la qualité de vie et particulièrement la fonction sexuelle. Tandis que personne ne conteste le bien fondé d’un traitement à vie par la T (TRT) en cas de DT du sujet jeune, généralement sévère et d’origine organique, l’indication du TRT est controversée en cas de DT lié à l’âge (DTLA, au-delà de 40 et surtout 50 ans), beaucoup plus fréquent, du fait d’une incertitude quant aux bénéfices à cet âge, qui est aussi celui où les risque potentiels sont les plus importants, et qui est souvent une conséquence de pathologies associées dont l’obésité. Un nombre important d’essais randomisés contre placebo (ERCP) du TRT chez l’homme avec DTLA, et de méta-analyses de ces essais permet aujourd’hui, en dépit de leurs limites, de se faire une idée plus précise de ses bénéfices et de ses risques. Dans ce contexte, le TRT induit un bénéfice significatif mais limité sur la composition corporelle (diminution significative de la masse grasse et augmentation significative de la masse musculaire, d’environ 1.6 kg chacune, augmentation de la densité minérale osseuse sans cependant de donnée disponible sur l’éventuelle diminution des fractures incidentes). Des bénéfices significatifs sont également probables en ce qui concerne l’amélioration des paramètres métabolique en cas de diabète ou de syndrome métabolique, et sont possibles en ce qui concerne la force musculaire, la fatigue, l’énergie, l’humeur négative, mais ils demandent encore à être confirmés dans des études à plus grande échelle et plus longues.

Mots-clés: déficit en testostérone, hypogonadisme, vieillissement masculin, déficit en testostérone lié à l’âge, traitement par la testostérone, bénéfices, composition corporelle, densité minérale osseuse, force musculaire, cognition, dépression, fatigue, énergie.

Introduction

Cet article constitue le premier volet d’une série de trois. Les deux volets suivants, consacrés aux bénéfices sexuels du traitement par la testostérone chez les hommes avec déficit en testostérone lié à l’âge, et aux risques de ce traitement, paraitront dans les deux prochains numéros du bulletin.électronique de la SFMS

Définition et diagnostic du déficit en testostérone (DT)

Le DT, souvent aussi qualifié d’ hypogonadisme (terme qui cependant englobe non seulement le DT mais aussi un déficit de la spermatogénèse), est classiquement défini comme un syndrome clinique et biologique associant un taux faible de testostérone (T) et des symptômes en rapport [1]. Toutes les grandes sociétés scientifiques exigent l’association de symptômes cliniques au taux abaissé de T pour justifier un traitement par la T (TRT) [1,2,3]. Le DT peut affecter la fonction de multiples organes et entraine une altération significative de la qualité de vie, incluant des perturbations de la fonction sexuelle. Il peut résulter d’une diminution de la sécrétion de T du fait d’anomalies situées à différents niveaux de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire, mais aussi d’une diminution de la biodisponibilité de la T due à une augmentation de sa protéine de liaison, la Sex-Hormone-Binding-Globulin (SHBG) ou d’une diminution de la sensibilité du récepteur aux androgènes [1].

Le tableau I liste les signes et symptômes cliniques évocateurs de DT, ainsi que les maladies qui lui sont très souvent associées. Le tableau II précise les seuils de T circulante proposés pour un diagnostic de DT. La figure 1 détaille l’ algorithme diagnostique

Tableau I: Symptômes, signes et maladies évocateurs de déficit en testostérone (D’après Buvat et al 2013 [1])

Signes et symptômes les plus spécifiques Signes et symptômes moins spécifiques Maladies les plus spécifiques
Diminution du désir et de l’activité sexuels Diminution de l’énergie, de la motivation, de l’initiative Diabète sucré de type II
Diminution des érections spontanées Ejaculation retardée Syndrome Métabolique
Dysfonction érectile Diminution de la masse et de la force musculaires Insuffisance respiratoire chronique, Syndrome des apnées du sommeil
Bouffées vasomotrices, sudations Diminution des performances physiques ou professionnelles Insuffisance rénale terminale, hémodialyse
Diminution du volume testiculaire Anémie normocytique, normochrome modérée Ostéoporose
Diminution de la pilosité, pubienne et de la nécessité du rasage Humeur dépressive,

irritabilité

 SIDA associé à une perte de poids
Augmentation de l’index de masse corporelle, obésité viscérale Concentration psychique

et memoire médiocres

 Antécédents d’infertilité, de cryptorchidie, de maladie hypophysaire, de puberté retardée
Diminution de la taille, fractures non traumatiques, diminution de la DMO Perturbations du sommeil, somnolence Traitement opiacé ou par glucocorticoïdes

Tableau II: Critères du diagnostic biologique de déficit en testostérone (D’après Buvat et al 2013, [1])

  •  Il n’y a pas de limite inférieure de la norme universellement acceptée pour la T. La majorité des auteurs admet cependant que:
    •  Les hommes avec T totale > 12 nmol/l ou 3.5 ng/ml ont habituellement un taux suffisant de cette hormone et n’ont pas besoin de TRT
    •  Ceux avec T totale < 8 nmol/l ou 2.3 ng/ml manquent généralement de T et sont habituellement améliorés par ce traitement
  •  Entre ces taux, certains hommes pourraient manquer de T pour un fonctionnement optimal du fait:
    •  des variations de la sensibilité individuelle du récepteur aux androgènes
    •  des variations du taux de la SHBG qui conditionne la biodisponibilité de la T
  •  Pour ces raisons, chez les hommes qui se situent dans la zone « grise » (2.3 à 3.5 ng/ml):
    •  Mesurer la T libre par la dialyse à l’équilibre, ou la calculer à partir de la TT et de la SHBG peut être utile (calculateur sur http://www.issam.ch/freetesto.htm, limite de la normale le plus souvent acceptée 225 pmol/l ou 65 pg/ml),
    •  Un test thérapeutique par la testostérone peut être envisagé pendant 3 à mieux 6 mois chez les patients symptomatiques, après que les autres causes possibles des symptômes aient été exclues. Passé ce délai la T ne serait poursuivie qu’en cas de bénéfice substantiel

Figure 1: Algorithme diagnostique du Déficit en Testostérone (D’après Buvat J et coll [1]

 

Principaux types de DT: Le DT est rencontré dans deux grands cadres:

  •  Chez des hommes souvent jeunes qui présentent un taux de T généralement franchement bas ((< 8 nmol/l, 2.3 ng/ml) du fait d’ anomalies organiques de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire telles que testicules atrophiques ou absents (DT primaire), déficit central de la sécrétion de la LHRH (syndrome de Kallmann-De Morsier) ou tumeur hypophysaire (DT secondaire). Ces hommes peu nombreux présentent généralement un hypogonadisme global. Chez ce type de patients les effets du TRT n’ont jamais été évalués par la méthodologie objective des essais randomisés en double insu contre placebo (ERCP). Ces effets ont cependant été cohérents dans la presque totalité des évaluations ouvertes, avec, chez les sujets encore impubères, induction des transformations pubertaires [4], et à tout âge apparition ou amélioration marquée de toutes les composantes de la fonction sexuelle: désir, fantasmes, fréquence et durée des érections spontanées (nocturnes et matinales), apparition de l’éjaculat ou augmentation de son volume, simultanément augmentation de la pilosité dans les zones sensibles aux androgènes, augmentation de la masse et de la force musculaires, de la densité minérale osseuse (DMO), amélioration de l’humeur, de l’énergie, du sentiment de bien être [1,3]. Personne ne conteste aujourd’hui le bien fondé d’un traitement de substitution à vie par la T en tel cas.
  •  Des hommes beaucoup plus nombreux, âgés de plus de 40 ans, présentent un syndrome de DT lié à l’âge (DTLA), « Late Onset Hypogonadism » des auteurs Anglophones. En tel cas le DT est souvent plus modéré. Le taux moyen de la T totale (TT) diminue avec l’âge (de 1.6% par an à partir de la quarantaine), mais du fait de l’augmentation simultanée de la SHBG, les taux des fractions biodisponibles, T libre (TL) et biodisponible (TB) diminuent encore plus (2 à 3% par an) [1,5], ce qui fait que la TT peut être moins représentative de l’androgénicité chez les hommes vieillissants. Il est important de noter que le fait d’être en mauvaise santé est un prédicteur de DT plus puissant que ne l’est l’âge, différentes maladies chroniques (tableau I) comme l’augmentation de l’index de masse corporelle (IMC) et celle du tour de taille étant corrélées à une diminution significative des taux de TT, TL et TB [5,6]. A l’inverse ces taux restent normaux chez les hommes qui vieillissent en bonne santé [6,7].

Outre l’inconfort résultant potentiellement du DT, plusieurs arguments sérieux plaident en faveur du traitement du DTLA: la prévalence du DT est augmenté dans le diabète de type II, et les études prospectives longitudinales montrent une corrélation significative entre DT et apparition ultérieure de cette affection (voir plus loin, et [1]). Les études prospectives montrent aussi une association entre DT et mortalité de tous types, particulièrement cardiovasculaire (CV), tandis que de nombreux arguments suggèrent que le DT pourrait contribuer au développement de la maladie CV (MCV) (voir plus loin et [1]). Deux études rétrospectives suggèrent aussi que le traitement du DT réduit significativement l’augmentation de la mortalité qui lui est associé [8,9].

L’indication du TRT dans cette population est toutefois très controversée. Les maladies associées au DTLA pourraient expliquer à elles seules certains des symptômes non spécifiques de type DT. Certes plusieurs ERCP de TRT chez des hommes de plus de 40 ans ont rapporté un bénéfice significatif de la T sur certains symptômes (voir plus loin), mais beaucoup d’entre eux incluaient aussi des hommes plus jeunes, avec DT organique, susceptibles de majorer par leur présence les résultats moyens, et peu étaient consacrés exclusivement à des hommes de plus de 60 ans. Beaucoup ne comportaient qu’un effectif de patients faible, ou étaient mono centriques. Enfin aucun de ces essais n’a visé à évaluer spécifiquement le risque que le TRT augmente l’incidence des évènements cardiovasculaires (ECV) ou du cancer de la prostate (CaP) qui constituent les principales interrogations quant à l’utilisation du TRT chez le sujet vieillissant. [1,3,8]. En conclusion les hommes avec DTLA constituent la très grande majorité des indications potentielles du TRT. Mais il s’agit de la variété de DT pour laquelle le bénéfice potentiel du TRT est le moins certain tandis que du fait de l’âge les risques potentiels sont les plus importants [10]. Ce qui alimente la controverse et conduit même certains auteurs à suspecter que le concept de DTLA soit plus une création du marketing qu’un véritable problème médical. Le but de cet article de revue est de faire un point objectif de cette question.

Prévalence du DT lié à l’âge

Elle est proportionnelle à l’âge, et varie selon la définition du DT, la population étudiée, et la méthodes de dosage de la T. Dix à vingt-cinq pour cent des hommes de plus de 40 ans ont un taux de T < 3 ng/ml, considéré par l’Endocrine Society Américaine comme la limite inférieure de la norme, mais les proportions sont plus élevées lorsqu’on se base sur les taux de TL ou de TB [5]. La proportion des DT « symptomatiques » (répondant à la définition clinico-biologique du DT) est cependant nettement moindre (5.6 à 12%) [5]. Celle des hommes répondant à la définition élaborée par Wu et coll à partir de la cohorte de plus de 3300 hommes de la European Male Aging Study (EMAS) (association des 3 symptômes sexuels désir faible, altération des érections matinales et dysfonction érectile -DE- à des taux de TT < 3.2 ng/ml et de TL calculée -TLc- < 65 pg/ml) est encore plus faible (2.1%, de 0.1% au cours de la cinquième décennie à 5.1% au cours de la huitième) [11].

Résultats des évaluations basées sur les preuves des effets du TRT dans le DTLA

Dans ce qui suit, sauf exception nous ne prendrons en compte que les résultats des ERCP ayant principalement inclus des hommes de plus de 40 ans, et de leurs méta-analyses lorsqu’il en existe. Il faut cependant souligner l’hétérogénéité de ces essais en ce qui concerne le seuil de T circulante choisi pour l’inclusion, les formulations de T utilisées, le nombre de patients inclus, leur âge, certains essais ayant inclus quelques patients plus jeunes, et leur durée, souvent courte, au maximum de 3 ans. De plus la puissance statistique de certains essais était insuffisante pour démontrer l’absence d’efficacité, et dans aucune étude elle n’était suffisante pour exclure un risque CV ou prostatique significatif.

Bénéfices potentiels du TRT

  • Composition corporelle: Le TRT obtient quasi constamment des changements limités de cette composition. Une méta-analyse de 29 ERCP de TRT chez des hommes avec DTLA âgés de 50à 75 ans a objectivé après une durée moyenne de 9 mois une réduction significative de 1.6 kg de la masse grasse totale (-6.2%, p<0.001) et une augmentation significative de 1.6 kg de la masse maigre (+ 2.7%, p<0.001), d’origine essentiellement musculaire [12]. Ces modifications étaient souvent déjà significatives après 3 mois, et peuvent continuer de progresser ensuite, puisque des diminutions progressives et significatives du tour de taille ont été observées jusque pendant 5 ans dans une étude ouverte [13], suggérant également que l’effet du TRT s’exerce particulièrement sur l’obésité abdominale, et permettant d’en escompter un bénéfice métabolique.
  • Paramètres et maladies métaboliques: Quatre méta-analyses des ECRT de TRT dans des populations non sélectionnées d’hommes avec DT [12,14,15,16] n’ont trouvé qu’un impact négligeable du TRT sur les fractions lipidiques et la glycémie, à l’exception toutefois pour deux d’entre elles d’une diminution modeste mais significative du HDL cholestérol (HDL-C) [15,16], soit un effet potentiellement négatif.

    Corona et coll ont par ailleurs publié deux méta-analyses des effets du TRT dans les premières études randomisées ayant ou non comporté un groupe placebo, et ayant inclus spécifiquement d’une part des hommes avec DT et Diabète de type II [17] et d’autre part des hommes avec DT et syndrome métabolique [18]. Les deux études ont confirmé une diminution significative de la glycémie à jeun, de l’hémoglobine glycosylée, de l’index HOMA de résistance à l’insuline, et des triglycérides dans le groupe T. Ces résultats doivent encore être confirmés dans des ERCP portant sur des populations plus larges et des durées plus prolongées. S’ils l’étaient , ce bénéfice métabolique constituerait l’un des arguments les plus importants en faveur de l’utilisation du TRT chez le sujet avec DTLA.

  • Force musculaire: Dans la méta-analyse d’Isidori et coll déjà citée, les effets du TRT s’avérèrent hétérogènes en ce qui concerne ce paramètre, et moins marqués que les effets sur la masse musculaire, avec une tendance à l’amélioration limitée à la force d’extension du genou et la force de préhension du côté dominant (p=0.06) [12]. Une autre méta-analyse portant sur 11 essais parmi les meilleurs au plan méthodologique a conclu à un effet plus marqué et cette fois significatif, prédominant au niveau des bras [19].
  • Fragilité: Le syndrome de fragilité associe au moins 3 des critères âge, asthénie, diminution de la force de préhension et ralentissement de la déambulation. Il signe un risque accru de dépendance, d’institutionnalisation et de mortalité. Certains gériatres espèrent que le TRT puisse contribuer à l’améliorer. Deux ERCT de TRT chez des hommes fragiles > 65 ans ont montré une amélioration de la force de pression des jambes et de certains paramètres plus élaborés de la fonction physique au prix cependant, pour la seconde, qui avait utilisé des doses de T plus élevées, d’une augmentation significative du taux d’ECV non mortels, ayant conduit à interrompre l’essai [20,21].
  • Densité minérale osseuse (DMO): Deux méta-analyses de respectivement 5 et 8 ERCP ont conclu que chez les hommes avec DTLA, l’effet poolé du TRT était significatif au niveau du rachis lombaire (respectivement + 3.7 et + 4%), et proche de la signification statistique au niveau du col fémoral [12,22]. L’effet sur le col fémoral était en fait significatif dans l’ERCP le plus long (en tenant compte d’une phase de prolongation ouverte) qui ait été publié (42 mois) [23]. Seuls les androgènes aromatisables augmentent de façon significative la DMO des hommes avec DT dans la mesure ou cet effet dépend en bonne part de leur aromatisation en estradiol. L’effet osseux est significatif dés 6 mois dans certaines études, il augmentait progressivement jusque 36 mois dans les deux plus longues, et il était plus important dans les études ayant utilisé les esters de T injectables [1]. Cependant, jusqu’à présent aucune étude n’a rapporté les effets du TRT sur le taux des fractures incidentes, ce qui empêche de juger de l’intérêt réel du TRT dans le traitement ou même la simple prévention de l’ostéoporose masculine.
  • Cognition: Bien que les résultats d’études animales ou sur culture cellulaire suggèrent que la T pourrait avoir des effets protecteurs sur les fonctions cérébrales, les grandes études de population tant transversales que longitudinales n’ont pas trouvé d’association convaincante entre DT et vieillissement cérébral. Les preuves d’effets bénéfiques du TRT sur les fonctions cognitives des hommes âgés sont également pour l’instant limitées. Parmi plus de 20 ERCP de durée généralement courte, et portant sur de petites populations, la moitié environ a trouvé des améliorations de la cognition spatiale, des mémoires spatiale et de travail, et/ou des compétences visuo-spatiales ou constructionnelles, mais les résultats des études à plus long terme sont discordants, et aucune méta-analyse n’est disponible [1,24].
  • Humeur, dépression, énergie: Des symptômes psychologiques exprimant une humeur négative, tout comme de la fatigue et un manque d’énergie, sont traditionnellement associés au DT chez les hommes de tous âges, et ont été améliorés par le TRT dans des études ouvertes. Parmi 8 ERCP ayant évalué l’effet du TRT sur la fatigue et l’énergie, quatre ont trouvé une amélioration significative par rapport au placebo [24]. Les données disponibles sont contradictoires en ce qui concerne la dépression. Bien qu’une étude transversale ait trouvé dans une population de plus de 3000 hommes une corrélation modeste entre T basse et symptômes de dépression infraliminaire, et une corrélation plus marquée avec l’anxiété, et qu’une étude rétrospective ait trouvé qu’un taux de TT < 2 ng/ml était associé à un triplement du risque de dépression incidente chez les hommes de plus de 45 ans [1], parmi 18 ERCP (souvent de petite taille) ayant évalué les effets du TRT sur la dépression ou sur d’autres paramètres de l’humeur chez des hommes âgés, seuls 5 ont rapporté une amélioration significative [24]. Une méta-analyse de 7 ERCPs totalisant 355 hommes déprimés de tous âges dont la T moyenne n’était basse que dans 5 essais a conclu à un effet positif significatif du TRT dans les 5 études d’hommes dont la T moyenne était basse au départ [25]. L’hétérogénéité des traitements utilisés et leur brièveté (6 semaines dans 6 des 7 études, et 12 semaines dans la septième), limitent cependant fortement la signification des résultats de cette méta-analyse. Les résultats des ERCP sont donc contradictoires, et ne permettent pas de considérer le TRT comme un antidépresseur d’efficacité marquée. Il pourrait toutefois être efficace dans certaines sous-populations, particulièrement dans les dépressions infraliminaires.
  • Troubles urinaires du bas appareil (TUBA)/ hypertrophie bénigne de la prostate (HBP): Quelques études observationnelles ont rapporté une amélioration progressive de tels symptômes chez des hommes avec DT traités par TRT [24]. Un seul ERCP a été consacré à cette symptomatologie, chez 52 hommes avec HBP âgés de plus de 50 ans, et a confirmé l’amélioration des TUBA dans le seul groupe TRT [26]. Ceci reste à confirmer.

Conclusions quant aux bénéfices du TRT en dehors de la sexualité chez les hommes avec DT âgés de plus de 40 ans:

  • Modifications limitées, mais significatives de la composition corporelle incluant une diminution modérée de la graisse corporelle, plus particulièrement de la graisse abdominale, et une augmentation modérée de la masse maigre (niveau de preuves -NDP- 1a).
  • Des données préliminaires suggèrent un effet positif sur le contrôle glycémique et la résistance à l’insuline chez les hommes avec diabète de type II ou syndrome métabolique. Ces bénéfices, comme des données supplémentaires sur la tolérance au TRT chez ce type de patients, requièrent une confirmation par des études à plus grande échelle et plus longues (NDP 1a).
  • Effets inconstants sur la force musculaire, avec tendance à l’amélioration limitée aux forces d’extension du genou et de préhension de la main du côté dominant (NDP 1a)..
  • Effets positifs sur la DMO, significatifs au niveau du rachis lombaire, et proches de la signification statistique au niveau du col fémoral (NDP 1a) Mais pas de donnée sur l’éventuel impact sur le risque fracturaire incident..
  • Les preuves d’effets bénéfiques sur le syndrome de fragilité, les fonctions cognitives, l’humeur et la dépression, ainsi que les TUBA sont actuellement limitées et requièrent des études supplémentaires sur une plus grande échelle (NDP 1b).

Dans les deux prochains numéros du bulletin de la SFMS nous envisagerons plus en détail l’épineuse question des bénéfices du TRT sur la fonction sexuelle des hommes avec DTLA, ainsi que les risques de ce traitement.

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